Computational study of the effect of the acyl group on the chemo- and enantioselectivity in the acylation of (RS)-propranolol catalyzed by lipase B of Candida antarctica
Abstract
La preparación de medicamentos requiere de metodologías para la producción de únicos enantiómeros. Entre estas metodologías, la resolución cinética separa racematos utilizando una reacción enantioselectiva. En este contexto, la lipasa B de Candida antarctica cataliza la esterificación selectiva del propranolol con el grupo etanoilo, compuesto que presenta actividad cómo bloqueador adrenérgico beta. Diversos factores influyen en la magnitud de la selectividad de las acilaciones catalizadas por lipasas. Aquí se investigó la relación entre el tamaño del grupo acilo y la selectividad. Para esto, se estudió de forma computacional el paso de deacilación del mecanismo, el cuál involucra la transferencia del grupo acilo desde la enzima (previamente acilada) hacia el propranolol. Se construyeron modelos de la enzima acilada con los grupos etanoilo, butanoilo, octanoilo y hexadecanoilo. Utilizando simulaciones de dinámica molecular, se realizó una exploración conformacional del complejo enzima/sustrato y del intermediario tetraédrico. Además, se calculó el cambio en la energía potencial a lo largo de la reacción por medio de una simulación de mapeo adiabático. Se determinó que: (1) La quimioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la ruta de la amidación al utilizar grupos acilo largos. (2) La enantioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la esterificación del (S)-propranolol al utilizar grupos acilo largos. (3) La reactividad del…
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