Identifizierung potenzieller Taspase1 Inhibitoren für die Behandlung von t(4,11) akuter Leukämie
Abstract
Leukämie ist die häufigste bösartige Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter. Bei einem Kind von 1120 Kindern wird Leukämie diagnostiziert, dabei trifft diese Diagnose Jungen 30 % häufiger als Mädchen. Die Krankheitssymptome treten bei den Kindern noch vor dem Schulalter auf und am häufigsten haben die Kinder mit der akuten Form zu kämpfen. Bei einer Diagnose mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) haben die Kinder meist eine gute Prognose, während bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) eine deutlich schlechtere.1 Die t(4;11)(q21;q23) Translokation ist aufgrund ihres häufigen Auftretens und der damit schlechten verbundenen Prognose eines der bekanntesten strukturellen Chromosomen-anomalien bei akuten Leukämien. Diese Translokation wurde das erste Mal 1977 von Oshimura et al. beschrieben.2 Bei einer t(4;11)-Translokation ist das Chromosom 4 und das Chromosom 11 involviert. Auf Chromosom 4 ist das AF4-Gen lokalisiert (AFF1) und auf dem Chromosom 11 liegt das MLL-Gen (ALL-1, HRX, hTRX, KMT2A). Taspase1 wurde als ein proteolytisch prozessierendes Enzym identifiziert, das sich in Wirbellosen und Vertebraten zusammen mit Mitgliedern der Trithorax/MLL/KMT2A-Protein¬familie koevolviert hat. Taspase1 prozessiert nicht nur das MLL und MLL2, deren Fusions¬proteine AF4-MLL, sondern auch den Transkriptionsfaktor IIA (TFIIA) sowohl in vitro als auch in vivo.3 Die Dimerisierung von Taspase1 löst eine intrinsische Serinproteasefunktion aus, die zum katalytischen Rest Thr234…
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